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研究揭示了控制蛋白质表达的代码

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在称为信使RNA的细胞分子内部代码预先确定他们将产生多少蛋白质,威尔康奈尔医学的科学家在一项新的研究中发现。

这些发现可能解决了分子生物学中的一个基本问题 - 如何确定从信使RNA(mRNA)产生的蛋白质的量 - 并且可以帮助科学家开发新的治疗疾病的方法,如蛋白质异常积累的癌症。 Weill Cornell Medicine的高级研究作者,格林伯格 - 斯塔教授和药理学教授Samie Jaffrey说:“这是分子生物学中最大的问题之一。

研究人员知道基因是位于细胞核内的DNA序列,指导mRNA的合成。 Jaffrey说:“但是从一个基因到另一个基因的mRNA可能是如此不同。 “一个基因可以制造高度稳定的mRNA,另一个基因可以制造非常不稳定的mRNA。稳定的mRNA在细胞中产生更多的蛋白质。“

Jaffrey。信用:康奈尔大学

为什么mRNAs不同是一个研究人员多年来一直试图回答的问题,因为这些差异最终决定了细胞的性质。

在自然,Jaffrey和主要作者,威尔康奈尔医学药理学博士后Jan Mauer的研究中发现,称为甲基的化学标记负责影响个体mRNA的稳定性。在所有的mRNAs的开始是所谓的帽结构,以前只被认为是对接细胞机器称为核糖体,串联氨基酸形成蛋白质。

研究人员已经发现,在这些帽子上还有其他的甲基标记,甲基标记的位置和数量编码的信息决定着mRNA的稳定程度,以及它们会产生多少蛋白质。含有两个甲基的mRNA帽导致mRNA高度稳定并导致蛋白质产量增加,而仅具有一个甲基的mRNA帽导致正常的mRNA稳定性并导致较低的蛋白质水平。

研究人员通过检查腺嘌呤(mRNA的基因构建块之一)发现了甲基标记编码过程。科学家早就知道,单个甲基可以与腺苷结合,产生N6-甲基腺苷(m6A)。但是,如果在上限,腺苷也可以有两个甲基标记,创造m6Am。

为了理解mRNA为什么有m6Am,Jaffrey和他的同事检查了细胞中的每一个mRNA和帽子上的甲基标记。 Jaffrey说:“为了确定m6Am在做什么,我们需要知道哪些mRNA具有m6Am,哪些具有其他类型的帽结构。

接下来,研究人员将mRNA与m6Am与细胞中的其他mRNA进行比较。他们发现含有m6Am的mRNA高度表达,这意味着这些mRNA在细胞中是高度丰富的,“Jaffrey说。 “他们被翻译的水平较高,在细胞中坚持了很长时间。”

许多这些mRNA含有制造支持细胞代谢,存活和生长的蛋白质的说明,而这些蛋白质通常对于细胞增殖是必需的。

研究人员还发现,可以添加或去除甲基标记,使mRNA从高度稳定的状态转换到不太稳定的状态。他们发现了一种酶 - 一种脂肪物质和肥胖相关蛋白(FTO),可以去除m6Am的甲基标记,帮助恢复正常mRNA的稳定性和翻译。

此外,研究人员能够通过增加或减少FTO来控制m6Am的细胞水平。 Jaffrey说:“如果你没有合适的m6Am水平,那么基因表达可能会失控,从而导致疾病。

由于m6Am促进细胞生长和增殖,FTO和m6Am水平的异常可能通过促进不受控制的细胞分裂和使恶性细胞死亡而难以促成癌症。 “我们已经知道多年来FTO是细胞功能的关键调节剂,”Mauer说。 “错误的FTO与严重的发育缺陷和疾病,如癌症相关”

虽然其他研究人员以前认为FTO从m6A删除甲基标志, FTO活动显示薄弱。威尔康乃尔医学研究人员发现,与m6Am相关的FTO活性比m6A高100倍。 “很显然,FTO的主要功能是从m6Am而不是m6A去除甲基标记,”Mauer说。

研究人员已经开始研究如何调节FTO,以了解酶如何影响m6Am。

“我们正在看到癌症的例子,显示异常高水平的FTO,这表明m6Am的错误调节可能导致疾病,”贾弗里说。 “我们的目标之一是开发小分子FTO抑制剂。我们现在可以潜在地解决FTO发挥作用的疾病。“

来源:康乃尔大学

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